デニス・ファウストマン医学博士は、1型糖尿病（T1D）治療研究で最も物議を醸している人物の1人として多くのサークルで知られています。彼女は自分の仕事で数百万ドルと希望の波を集めましたが、研究コミュニティからも効果的に敬遠されてきました。それでも、彼女は治療への革新的なワクチンベースのアプローチで前進し、否定論者に彼女を思いとどまらせることは決してありません。
これが彼女の話です。
子供の頃のやる気
ミシガン州ロイヤルオークで生まれたファウストマン博士は、現在、マサチューセッツ総合病院（MGH）の免疫生物学研究所とボストンのハーバード大学医学部を率いています。
子供の頃、フォストマンは、小児科医の一般的な口調とアプローチをどれほど嫌っていたかを思い出します。
「彼は本当に厳しく、あまり話をしませんでした」とファウストマンは言います。 「私はこの男よりも良い仕事ができると思いました。」
それで彼女は医者になり始め、高校や大学全体で多くの研究をしました。大学卒業後の10年間で、ファウストマンは常に研究への情熱に支えられて、MD、PhD、およびポスドクの学位を取得しました。
彼女は糖尿病クリニックで数年間実践的な医師として働いていましたが、DiabetesMineに、患者に悪い知らせを与えることで仕事がいっぱいであることがわかったと語り、続いて血糖、コレステロール、合併症などに関する「デビーダウナー」の講義を行いました。結局、彼女は研究に戻る道を見つけました。
「私は質問をするのが好きだったので、おそらく学界が良い方法だと思いました」と、膵島細胞の先駆者として知られる伝説のポール・エストン・レイシー博士とともにセントルイスのワシントン大学医学部で働き始めたファウストマンは説明します。糖尿病の潜在的な治療法としての移植。
レイシーはまた、ラットの膵臓からインスリン分泌細胞を特定して分離した糖尿病研究の最初の1つでした。
初期の移植作業
「レイシーとの私の仕事は、膵島細胞を「見えなく」することに焦点を当て、移植後に患者に免疫抑制薬を与える必要がないように、仕事を人間に進めました」とファウストマンは説明します。
ファウストマンがワシントン大学を去る頃には、彼らは1989年に最初の膵島細胞移植を行い、T1Dの治療法が間近に迫っていることを期待していた。この研究は、T1Dに焦点を当てた組織JDRFの創設にも大きく貢献しました。
「膵島細胞を分離したのは世界で唯一の場所でした」とファウストマンは言います。 「MGHとハーバードは私を募集しました—彼らは膵島細胞の分離と移植を始めるために私を研究室に設置しました。」
ファウストマンの初期の膵島細胞移植作業は、腎臓移植も受けていた1型糖尿病患者に膵島を移植することに焦点を当てていました。
「彼らがすでに腎臓移植のための厄介なもの、つまり免疫抑制薬を服用しているのなら、それは膵島細胞移植の良い機会であると私たちは考えました。」
数週間から数ヶ月以内に、ハーバードのファウストマンと彼女のチームは、腎臓がまだ良好に機能している間に膵島細胞が死んでいることに気付くでしょう。
「明らかに悪い答えが出る前に、おそらく8〜12回の移植を行いました」とFaustmanは回想します。
今日、膵臓細胞に対する免疫系の進行中の攻撃について私たちが知っていることを考えると、この結果は驚くべきことではありません。しかし、当時（1980年代後半から90年代初頭）、糖尿病の研究者は、診断時に免疫系が1回だけ攻撃するという仮定の下で活動していました。
コミュニティを支援する
「移植の失敗をたくさん見た後、私は言いました。「ちょっと待ってください。明らかに、ここではまだ自己免疫の問題が発生しています」とファウストマンは回想します。 「それは、コミュニティを支援する私の最初の経験でした。彼らは自己免疫がなくなったと思っていましたが、手を挙げて自己免疫がまだ大きな問題であり、あまり人気がなかったと指摘する人もいました。」
確かに、次の10年の間に、T1Dの人々に自己免疫が続くという考えは広く受け入れられるようになりました。
「膵島細胞は糖尿病の治療法ではないと言い始めたとき、お金の行き先に逆らうつもりなら、「口を閉ざしておく」こと全体を学ぶべきだったのです。」
ファウストマンは、T1Dを引き起こす悪いT細胞を殺す能力を持つ腫瘍壊死因子（TNF）とT制御性細胞の既知の誘導のために、ジェネリックのBacillus Calmette Guerin（BCG）ワクチンに焦点を当てるという型破りなアプローチを開始しました。
実験用マウスでの彼女の初期の結果は多くの興奮を生み出しましたが、他の研究者が彼女の結果を再現できなかったため、科学界の間で懐疑論が広がり始めました。治療研究の主要な資金提供者であるJDRFは、彼女を支援することを拒否しました。
それにもかかわらず、彼女は、新たに発症した糖尿病の人々だけでなく、長期の糖尿病を持つ人々を対象とした最初の免疫介入臨床試験を開始しました。
2018年、前例のない動きで、JDRFと米国糖尿病学会（ADA）は、彼女の研究にあまり興奮しないようにコミュニティに警告する共同声明を発表しました。彼らは、彼女の研究はサンプルサイズが非常に小さく、彼女の仕事が成功として広く宣伝される前に必要な「調査結果は示唆に富む質問を促しますが、決定的な答えではありません」と述べました。
ブレークスルーかどうか？
しかし、ファウストマンは、彼女と彼女の同僚が何年にもわたって行った多くの発見を見ると、当時はしばしば反論され、10年後に他の研究者が追いついたときに受け入れられたと言います。
彼女は、フォストマンと彼女の同僚が挑戦した初期の科学的教義の例のリストを提供します—それは後に真実であることが判明しました：
- 免疫系の特定は、最初の診断後もずっとインスリン産生ベータ細胞を攻撃しています
- T1Dの特定は、CD4細胞の広く受け入れられている役割に加えて、主に「誤教育された」CD8細胞への変化に起因します。
- ホルモンTNFを確認すると、「悪い」CD8細胞を殺し、有用な制御性T細胞を誘導することができます
- T1Dのほとんどの人を特定すると、最初の診断後数十年間、さまざまな量のインスリンとCペプチドを分泌し続けます。
- 膵島細胞の同定には、不十分なT細胞の発達と「TNF感受性経路の下流の細胞内欠陥」の発見を追跡するHLAクラス1マーカーがあります。
- マウスの末期T1Dを逆転させるBCG誘発TNFを示す
「私たちは常に革新的なことをしようとしてきました」と、T1D研究コミュニティからの幅広いサポートがないにもかかわらず前進し続けているファウストマンは言います。
「医学の歴史におけるほとんどすべての主要な突破口は論争として始まりました。正直である限り、人々が何を言ってもかまいません」とファウストマンは付け加えます。 「ダニエル・モイニハンが言ったように、「誰もが自分の意見を受け入れる権利がありますが、自分の事実はありません。」
糖尿病の擁護者で作家のジェームズ・ヒルシュは、ファウストマンの論争を次のように要約しています。「安定した科学の世界では、彼女は型破りな思想家であり、他の誰も行っていない実験を行っており、彼女は自分の人生を大義に捧げています。彼女はまた、彼女の仕事を促進し、宣伝を引き付けるので、羽を波立たせます。華やかさは科学では賞賛されておらず、彼女に対する攻撃のいくつかは個人的で不公平でした。しかし、彼女のより大きな問題と、JDRFが長年にわたって彼女の要求を拒否した理由は、彼女の研究の再現性と彼女の仕事の全体的な健全性に集中しています。」
彼女の仕事への資金提供：予期しない関係
億万長者のリー・アイアコッカがT1Dの合併症で妻のメアリー・マックリアリーを失った後、彼は自分の財産の一部を病気の治療法の発見に投資することを決意し、アイアコッカ家族財団を設立しました。
フォードマスタングの開発で主に知られているアイアコッカは、フォードモーターで成功した自動車エグゼクティブであり、1980年代にクライスラーコーポレーションを復活させたことでも知られています。
「ある日、私は自分のオフィスにいて、この男が現れました」とファウストマンは回想します。それは、有名な糖尿病研究者であり、ボストンのジョスリン糖尿病センターの上級指導者であり、ハワードヒューズ医学研究所の元会長であるジョージケイヒルでした。
「彼は、「私はあなたの仕事に本当に興味があり、あなたが人間の免疫学に興味を持っているという事実が好きです」とファウストマンは回想します。 「彼は、革新的なことをしている若者を見つけるために[Iacoccaによって]選ばれたと言いました。」
その結果、糖尿病リンパ球に焦点を当てた小規模な助成プログラムが生まれました。それ以来、Iacocca Family Foundationは、第I相臨床試験に向けた1,000万ドルの一時金を含め、彼女の研究に財政的に貢献してきました。
それと他の民間ドナーの間で、ファウストマン研究所は長年にわたって2200万ドル以上を調達し、積極的に資金調達を続けています。
BCGワクチンの使用を開始する
フォストマンの糖尿病研究の焦点であるBCGワクチンは、100年以上前から存在しており、主に結核から人間を保護する能力で知られています。
当初、BCGを使用してT1Dを治療することは、免疫系が貴重なインスリン産生ベータ細胞を破壊するのを防ぐことを期待して行われました。
しかし、2000年代初頭、ファウストマンはBCGを利用してTNFとして知られるホルモンのレベルを高めることに目を向けました。自己免疫疾患を持つ人々がTNFを欠いていることは十分に確立されています。フォストマンは、TNFを増加させることにより、ベータ細胞を殺すT細胞を排除し、T制御性細胞の量を増やすことを目指しました。これにより、膵臓が新しいベータ細胞を生成するのに役立ちます。
当初、フォストマンは新しいTNF供給源の製造について話し合う製薬会社を見つけようとしましたが、費用がかかりすぎ、人体に投与すると数分しか持続せず、受け取りすぎると致命的となる可能性があることがわかりました。
「一方、BCGワクチンは世界中のワクチンに使用されている単純な薬ですが、なぜこれを再現しようとしているのですか？」フォストマンは尋ねます。
フォストマンの第I相試験
マウスの試験では、BCGワクチンは臨死糖尿病のマウスに有効であったため、ファウストマンは糖尿病研究の常識を打ち破り、2007年に開始された第I相試験に参加するために長期糖尿病患者を選びました。
「当時、私たちは新たに発症した患者を募集する予算がないのではないかと心配していました」とファウストマンは言います。
結局、彼らは9人の参加者のT1Dを治療するためにBCGワクチンを使用することができました—彼ら全員は15から20年の間病気と一緒に住んでいました。初期の結果は圧倒的でした。
22週間で、A1Cの結果やインスリン産生に変化はありませんでした。フォストマンは、T制御性細胞やCペプチド細胞などのバイオマーカーに小さな変化を発見しました。とにかく、彼女は、これらの発見は、T1Dの日々の負担を抱えて生きている人々にとってはそれほど勝利のようには感じられないと言います。
ほぼ同時期に、新たに発症した多発性硬化症患者を対象にBCGワクチンを用いた研究が発表され、印象的でした。
「そのデータは、BCGが再発を防いでいることを示しており、MRIスキャンで、[脳の]病変が進行しておらず、一部は逆転していることを示しています」とファウストマンは回想します。 「そしてこれらの発見は、BCGによる治療を開始してから2年目と3年目に起こっていました。 BCGは病気を止め、脳の回復をもたらしています。」
この調査により、フォストマンは彼女自身のBCG研究を再開しました。この研究は、計画された22週間の試験が完了した後に終了しました。
「私たちは自分たちのデータを見て、「なぜ22週間で臨床的に意味のあるデータが見られると思うのか」と考えました。その研究を再開し、より長期的な結果を見る必要があることに気づきました。」
案の定、BCGワクチン接種の3〜4年後にすべての参加者を連れ戻したとき、彼らは顕著な変化を発見しました。
「私たちは彼らのA1Cを調べることから始めました」と、ファウストマンは説明します。「そしてそれは微妙な発見ではありませんでした。」
BCGを受け取ってから3年後、すべての参加者はA1Cの10〜18％の減少を経験し、インスリンの必要量は少なくとも3分の1減少しました。
彼女は、多くの人々が、新たに診断されたのではなく、長期の患者を含めるという彼女の選択に疑問を呈したと言います。彼女の反応：「一度病気になり、何年も病気にかかったら、手遅れになるという信念があります。しかし、それは一般の人々が望んでいることではありません。何年もの間糖尿病を患っている人々のための治療ですか？」
もう1つの批判のポイントは、わずか9人の患者のサンプルサイズでした。 「統計的に有意な小さな研究を見ると、それは誰もが治療に反応したことを意味します」と彼女は言います。
また、ファウストマンと彼女のチームは、フェーズI試験の結果を公開するのに1年待った後、2018年に公開されたより包括的な5年間のフォローアップを行いました。血糖値の安定した長期的な修正とインスリンの必要量の3分の1の低下。」
彼女自身の結果を探る
「私たちは、グルカゴンを投与して採血することにより、膵臓が何をしているのかを詳しく調べました。インスリン分泌にはほんの少しのブリップがありました。この少量がA1Cの8.5％から7.0％への低下を説明することはできません」とFaustmanは説明します。
「それはインスリン抵抗性の変化でしたか？」フォストマンは次の投機的な推測を思い出します。
彼らはテストするのに費用がかかるもので、生化学や遺伝学などを分析するユニークなラボであるMetabolonに患者の血清を送りました。
結果：この代謝変化と一致する代謝物について評価した場合、インスリン抵抗性に有意な変化はありません。
しかし、彼らが見つけたのは、「プリン代謝」の大幅な増加でした。プリンは血中に蓄積する尿酸ですが、なぜBCGがこれに影響を与えるのでしょうか。
「これをより深く理解することで、ベースラインで[糖尿病患者]がこれまでに説明されていなかった代謝効果を持っていることに鋭く気づきました」とファウストマンは説明します。 「エネルギーのために解糖よりも多くの酸化的リン酸化を使用している1型糖尿病の人々。」
酸化的リン酸化は、トンを使用する解糖と比較して、燃料に砂糖を使用しません。
「これは白血球の欠陥です」とファウストマンは説明します。 「参加者がBCGを開始する前にリンパ系を調べたところ、エネルギーに砂糖をあまり使用していませんでした。それから私達はBCGの世話をしました、そしてブドウ糖は今彼らの主要なエネルギー源でした。 BCG治療は、血糖値の調節因子になるためにリンパ系代謝を反転させていました。」
BCGは実際には生きているが弱体化した結核菌株であることを思い出して、結核を発症すると、まったく同じようにエネルギー代謝を切り替えることが知られています。
「私たちの最良の結果は外れ値でした」と参加者のファウストマンは言います。 「彼のA1Cは5.5％です。彼は、数か月間、インスリンを完全にやめることがあります。その後、血糖値が再び上昇し始め、少量のインスリンを摂取するようになるかもしれません。」
ファウストマンは、奇妙なことに、彼の血糖値が上昇し始めたとき、彼はケトンを生成しないと付け加えています。
「私たちはすべての参加者のケトンを監視しています。彼がケトアシドーシスに陥らない理由は、酸化的リン酸化の使用につながる経路がケトンの生成直後に始まるためだと思います。」
BCGが主要なエネルギー源として酸化的リン酸化のプロセスを妨げている場合、ケトンも発生していません。
「私たちは全身レベルで糖代謝を変えることができることに気づきました。参加者はまた、インスリン投与量が大幅に減少したため、低血糖が少なくなりました。」
ファウストマンは、BCGが人のA1Cレベルを10〜18％低下させる可能性があることは知っていますが、A1Cが10％を超えるより極端なケースでは治療を試みていないと付け加えています。
「これはそのような個々の病気です。この治療の結果は、一部の人々が基礎インスリンを摂取するだけで終わる一方で、他の人々は食事のためにインスリンを摂取することを選択する可能性があることを意味しますか？まだわかりません」と彼女は言います。
フェーズII：今日のフォストマンの研究
今日、ファウストマンと彼女のチームは、2015年に開始された二重盲検第II相臨床試験の150人の患者を含む、ラボで複数のBCG試験に関与した患者を追跡し続けています。 ClinicTrials.govサイトは2023年7月で、驚くほど長いタイムラインです。
「私たちは大規模で適切に管理されたデータセットを構築しています」とFaustmanは説明します。 「FDAによる承認待ちで、今年は複数施設の小児科試験を開始することを望んでいます。」
現在までに、236人以上の患者が完了または登録されたBCG試験に関与し、143人がBCGで治療されたと彼女は言います。
懐疑論者は、フォストマンが次のラウンドの試験の完了時に彼女の足を引きずっているかもしれないと信じています。また、フェーズIの結果の解釈に注意を促すJDRFとADAの共同声明を考えると、ファウストマンを立ち上げて支援することは、JDRFによって研究が資金提供および支援されているコミュニティの他の専門家に利益相反をもたらす可能性があると考える人もいます。
しかし、誰が知っていますか？このプッシュバックは、乳がんの治療における規範に挑戦したバーナードフィッシャー博士の革新的な研究で起こったこととは異なり、最終的には彼女が研究コミュニティからより多くの支持を得るのに役立つ可能性があります。
他の研究でのBCGの人気の高まり
その間、他の状態を治療するためにBCGワクチンを使用することは著しく人気が高まっています。
「私たちの最大の課題の1つは、1型糖尿病について学ぶことがたくさんあるということだけでなく、BCGについても学ぶことがたくさんあるということでした」とFaustmanは説明します。
「BCG研究者の世界的な連合の一部として、BCGが免疫系とどのように相互作用するか、作用するのにかかる時間、持続する時間についての理解を根本的に変えました」と彼女は言います。
「線維筋痛症、アレルギー、自己免疫、アルツハイマー病、およびBCGの恩恵を受ける可能性のあるその他の症状に取り組んでいる人から、少なくとも月に1回電話があります。特にヨーロッパとオーストラリアでは、世界的な関心が集まっています。適切なBCG株が適切な時期と順序で発症を遅らせ、1型糖尿病を予防できる可能性があることを示す非常に興味深いデータセットもいくつかあります。」
COVID-19の影響を防止または軽減するためにBCGを使用した22の世界的な試験もあります。ファウストマンは彼女自身の研究でBCGとCOVID-19の研究について詳しく述べており、複数の研究により、BCGワクチンが普遍的に適用されている地域ではCOVIDの症例が少ないことが示されていると述べています。ファウストマン博士は、多施設BCG / COVID-19試験の共同主任研究者です。
もちろん、BCGの人気が高まり、データが拡大し続けるにつれて、ファウストマンは、限られた投与量で安価な介入の価値を理解している健康保険会社や大企業など、新しく興味深い同盟国を見つけました。
「私は今、ずっと人気があります。新しい友達がたくさんいます！」彼女は、彼女が何年にもわたって取った欠陥を考慮して、面白がって注意します。
「大手製薬会社からも関心が寄せられていますが、BCGにはそれほど関心がありません」とFaustman氏は言います。 「彼らは、私たちが新しい経路を特定し、それを攻撃する新しい方法について考え始めていることを知っています。彼らが何を思いついたのかを見るのは興味深いでしょう。」
彼女の裁判参加者に関しては、彼らは約束を決して逃しません。
「モンタナでRVを借りてボストンまで車で行く参加者がいるので、COVID-19が予定に干渉することを心配する必要はありません」とファウストマンは感謝の気持ちを込めて言います。 「私たちの参加者は皆、自分たちの病気について非常に教育を受けており、参加してくれて感謝しています。それは私たちの看護スタッフにとって本当に特権です。」
T1Dに対する他の人々からの関心も高まり続けています。
フォストマンには、次の研究への登録を希望する患者の長い待機リストがあります。
「誰もが登録する必要があります。年に1回、最新情報が記載されたニュースレターが届き、今後の試用の機会が通知されます。しかし、私たちの試験は非常に狭く、タイプ1でどのくらいの期間生きてきたか、そして誰もが参加できるわけではないことを意味するその他の要因についての具体的な詳細があります」と彼女は説明します。
T1Dをお持ちの方は、DiabetesTrial @ partners.orgに電子メールを送信して登録し、ファウストマンの仕事の最新情報を入手できます。
批評家に関しては、フォストマンは彼らを無視し続けるつもりです。
「発見は常に破壊的なプロセスです」とファウストマンは言います。 「私は人々が見たいものを確認するためにここにいるのではありません。」
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